2月11日，在国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院2022年消化道肿瘤MDT年终总结会上，中国医学科学院肿瘤医院张雯教授进行报告，对肝癌KEYNOTE系列研究进行了介绍。随后，《肿瘤瞭望》特邀张雯教授就肝癌KEYNOTE系列研究的相关结果进行了解读，并预测肝癌领域可能的突破。 在肝癌系统二线治疗的研究中，帕博利珠单抗免疫治疗单药从KEYNOTE-240的阴性结果走向了KEYNOTE-394的阳性结果，对此您如何解读？ 张雯教授：帕博利珠单抗作为肝癌的二线治疗，经历了一系列的探索。KEYNOTE-240研究是一项全球性研究，当时该研究未达到预设的统计学上显著差异，但我们在解读这项研究时也要关注其具体结果。 KEYNOTE-240研究中帕博利珠单抗作为二线治疗的客观有效率以及生存结果与早年探索KEYNOTE-224研究所得出的结果大致相当，这可能与该研究的设计，包括统计学过于严苛的前期计算有一定关系。另外，该研究也深层次提示我们，肝癌免疫治疗的效果可能存在人种方面的差异。随之，我们迎来了在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394研究的阳性结果。KEYNOTE-394研究与KEYNOTE-240研究的设计非常相似，主要差异在于KEYNOTE-394研究纳入的人群80%以上为亚洲人群。在KEYNOTE-394研究中，我们看到帕博利珠单抗作为肝癌二线治疗比安慰剂有更好的疗效和更高的生存。我个人认为帕博利珠单抗作为肝癌二线治疗还是有其一席之地的，特别是在亚洲肝癌患者中，目前仍是我们可选的比较好的免疫治疗策略。 KEYNOTE 524研究中，在晚期肝癌一线的早期探索性阶段，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示出较好疗效，但在关键性确证Ⅲ期研究LEAP-002研究中，仑伐替尼与帕博利珠单抗联合使用未达到双重主要终点。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在肝癌的系统治疗中是否还有机会？有无特殊人群可从该联合治疗方案中获益？ 张雯教授：从LEAP-002研究本身来看，虽然该研究得出了阴性结果，但我们从中也会看到一些可能影响到结果的原因。首先，LEAP-002研究是双盲设计，对比其他Ⅲ期研究——大多数为开放性研究，LEAP-002研究的设计更严格，质量更可靠，更多地减少了人为因素的影响。其次，更重要的是，大家公认这项研究选择了比较强的对手——将仑伐替尼作为对比。仑伐替尼的历史数据表明，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗获得的客观有效率明显高于索拉非尼，其他得出阳性结果的Ⅲ期研究中，均将索拉非尼作为对照。因此，如果LEAP-002研究中对照药物不是仑伐替尼，而是索拉非尼，我们预测该研究也可能得出阳性结果。 LEAP-002研究给我们提出了新的问题，当前肝癌治疗进入了精准治疗的时代，一方面其实也体现在我们对于人群的筛选上。目前看来，病毒性肝炎相关肝癌采取免疫治疗可能会获得更好的治疗效果，无论是在多数的Ⅲ期研究的亚组分析中，还是在回顾性研究中，我们都能看到这样的结果。虽然目前仍无专门针对乙型肝炎病毒感染相关肝癌的Ⅲ期随机对照研究，但这也是我们今后要深入挖掘和开展的课题。 对于LEAP-002研究结果的失利，我个人认为是遗憾的。未来，我们应该将其作为我们前行的动力，从挖掘更优势的人群和更优的治疗策略方面，在肝癌一线治疗领域做更多工作。 NO.3 未来，在肝癌免疫治疗和靶向治疗方面，有哪些潜在的新探索有望获得突破？ 专家简介
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